Ведзижева Элина Руслановна

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С РАССТРОЙСТВАМИ ЖИРОВОГО ОБМЕНА Жировая ткань является важнейшим диффузным эндокринным органом в организме человека, который оказывает влияние на гомеостаз глюкозы, выработку стероидных гормонов, иммунную систему, гемопоэз и репродуктивную функцию [12,28]. В настоящее время ожирение является серьезной проблемой здравоохранения во всех странах из-за все большего его распространения и развития существенных последствий для здоровья людей, связанных с высокой заболеваемостью и смертностью. За последние три десятилетия во всем мире распространенность ожирения увеличилась почти в 2 раза. По данным ВОЗ, избыточным весом в современном мире страдают примерно 1,5 миллиарда взрослого населения [22]. Согласно данным отечественных исследований около 50 % населения России имеет избыточную массу тела, а 30 % – ожирение [1,3]. Основным признаком ожирения является избыток жировой ткани: у мужчин более 20% от общей массы тела, у женщин более 30%, при ИМТ более 25 кг/м2 [68]. По данным эпидемиологических исследований, женщины страдают нарушением жирового обмена чаще, чем мужчины. Так, избыточную массу тела имеют 30-60% женщин репродуктивного возраста, 25-27% страдают ожирением [2]. По данным ВОЗ, к 2025 году ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50% [37].

Ожирение является многофакторным хроническим заболеванием, возникающим вследствие дисбаланса между энергией, получаемой из пищи и затраченной энергией. Развитию этого дисбаланса способствуют сложные взаимодействия между неправильным пищевым поведением человека, снижением физической активности и генетической предрасположенностью [10]. Избыточная энергия запасается в жировых клетках, что приводит к развитию дисфункции жировой ткани и другим патологическим последствиям ожирения, таким как сахарный диабет, сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические заболевания [5]. Кроме того, ожирение является важнейшим фактором риска развития нарушений репродуктивной функции у женщин. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось регулируется многочисленными эндогенными механизмами и факторами окружающей среды [62]. В крупных эпидемиологических и экспериментальных исследованиях показано, что наличие ожирение или избыточной массы тела у детей увеличивает риск раннего полового развития, что приводит к увеличению частоты бесплодия, формированию поликистозных яичников, овуляторным расстройствам и гипогонадизму [49]. Тем не менее, несмотря на интенсивные исследования в этой области, молекулярные механизмы, опосредующие связь между ожирением и расстройствами репродуктивной функции, остаются окончательно не изученными [35]. Жировая ткань как эндокринный орган. Участие жировой ткани в осуществлении репродуктивной функции В жировой ткани вырабатывается большое количество разнообразных пептидных продуктов. Некоторые из них синтезируются в адипоцитах, тогда как другие – в стромальных клетках жировой ткани или в макрофагах, которые мигрируют в жировую ткань при ожирении [26]. В совокупности эти продукты называют адипокинами или адипоцитокинами, несмотря на то, что не все они являются классическими цитокинами [32]. Некоторые адипокины, например, лептин, попадают в системный кровоток (и оказывают системные эффекты), в то время как другие, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), локализуются в жировой ткани и функционируют как паракринные или аутокринные регуляторы [14]. Особую роль в осуществлении регуляции репродуктивной функции играют лептин, адипонектин, резистин и TNF-а [45]. Лептин (от греческого слова "Leptos" - мясо) является 16 кДа, негликозилированным пептидом из 146 аминокислот [19]. Он кодируется геном ob, который экспрессируется в жировой ткани, а также, в меньшей степени, в гипоталамусе, гипофизе, плаценте, эпителии желудка, молочных и половых желез [12]. Лептин участвует в регуляции потребления пищи, расхода энергии, запасания жировой ткани и модулирует внутриклеточную передачу сигналов при стимуляции рецепторов инсулина [48].

Одной из наиболее важных функций лептина является защита периферических тканей от эктопического накопления липидов [43]. По мнению некоторых авторов, лептин оказывает антистеатогенное действие и подобно инсулину, регулирующему гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя от возникновения липотоксикоза [11]. Влияние лептина на развитие инсулинрезистентности было выявлено путем изучения метаболических показателей при лептиндефицитных синдромах, которые сопровождаются гиперфагией, ожирением, избытком кортизола и сахарным диабетом 2-ого типа. Показано, что введение экзогенного лептина способствует нормализации метаболических показателей независимо от динамики массы тела, что свидетельствует о воздействии лептина на показатели инсулинемии и инсулинрезистентности [41,42]. Кроме того, выявлено, что лептин взаимодействует с различными нейропептидами в центральной нервной системе. Он подавляет синтез и секрецию орексигенного нейропептида Y в нейронах дугообразного ядра путем воздействия на центр насыщения в вентральном медиальном ядре гипоталамуса, где подавляет синтез другого орексигенного Agouti-подобного пептида [33]. В то же время, лептин снижает экспрессию эндоканнабиноидов, которые приводят к повышению аппетита, а также стимулирует нейроны, экспрессирующие альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, который подавляет аппетит и потребление пищи [24,56]. Эффекты лептина на репродуктивную ось были впервые изучены на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. В исследовании, проведенном Jr.J. Donato и R.M. Cravo (2011) [24], было продемонстрировано, что экзогенное введение лептина индуцирует половое созревание, развитие гонад, нормализует секрецию гонадотропинов и восстанавливает фертильность. У женщин с дефицитом лептина его экзогенное введение также приводит к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола (E2). Авторами показано, что секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) зависит от уровня лептина и снижается при длительном голодании [24]. У женщин с гипоталамической формой аменореи в условиях отрицательного энергетического баланса, лечение лептином приводит к увеличению частоты пиков и средней концентрации ЛГ, увеличению объема яичников, количества доминантных фолликулов и концентрации Е2 [27,39]. В периферических тканях лептин экспрессируется в клетках теки, гранулезы, маточной трубы и эндометрия [15,21].

Также было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) на стероидогенез в тканях яичника и созревание ооцитов [45]. Адипонектин является белком, состоящим из 244 аминокислот и синтезируется исключительно в адипоцитах жировой ткани [57]. Адипонектин является продуктом транскрипции гена apM1 и циркулирует в плазме крови в виде тримера или олигомера [12]. На периферическом уровне адипонектин воздействует на три вида рецепторов - AdipoR1, AdipoR2 и t-кадгерин. В отличие от других адипокинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, его уровень при ожирении ниже, чем у людей с нормальной массой тела. Выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению инсулинрезистентности. В исследовании, проведенном E. Budak и M. Fernandez Sanchez (2006) [12] продемонстрировано, что адипонектин способствует снижению резистентности к инсулину, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина. Адипонектин также снижает поступление жирных кислот в печень и стимулирует их окисление путем активации протеинкиназы, что способствует снижению продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов [73]. В крупном проспективном исследовании было выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови является сильным и независимым предиктором развития сахарного диабета 2 типа [34]. Кроме того, считается, что высокая концентрация адипонектина снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и частоту инфаркта миокарда, ускоряя процесс регенерации эндотелия [64]. Как и другие адипокины, адипонектин участвует в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления. Он вызывает эндотелий-зависимую вазодилатацию посредством влияния на калиевые каналы. Одним из наиболее хорошо изученных эффектов адипонектина является увеличение синтеза оксида азота [54].

Кроме того, адипонектин обладает антиатерогенным и противовоспалительным действием, что обусловливает его кардиопротективные свойства [14]. Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрессию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ингибируя секрецию ЛГ, но не оказывает влияния на концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [25]. В ряде исследований показано, что на периферическом уровне рецепторы адипонектина экспрессируются клетками теки и гранулезы, что приводит к увеличению ИФР-1 зависимого синтеза прогестерона и Е2 [16]. Синергизм адипонектина с инсулином или ИФР-1 в клетках теки обусловлен его способностью увеличивать чувствительность тканей к инсулину. Учитывая, что при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) в большинстве случаев наблюдаются сочетание избыточного веса или ожирения с ановуляцией, в нескольких исследованиях изучалось изменение плазменной концентрации адипонектина при этом заболевании. Мета-анализ этих исследований продемонстрировал, что при СПКЯ наблюдается статистически значимое снижение концентрации адипонектина в плазме крови [74]. Выявлено, что концентрации адипонектина были связаны с чувствительностью к инсулину; выраженная инсулинрезистентность у пациенток ассоциирована с более низкими концентрациями адипонектина. Кроме того, у женщин с СПКЯ, концентрации адипонектина отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона, холестерина, триглицеридов, глюкозы и диастолическим артериальным давлением [7,38]. TNF-α продуцируется многими типами клеток, включая макрофаги, лимфоциты и адипоциты [75]. Макрофаги, число которых увеличивается при ожирении, являются основным источником TNF-α [46]. Кроме того, показано, что половые стероиды могут влиять на синтез TNF-α. В исследовании, проведенном C.A. Blum и B. Muller (2009) [8], выявлено, что уровень TNF-α значительно увеличивается в период ранней постменопаузы по сравнению с более молодыми женщинами и снижается в ответ на лечение эстрогенами. Одним из механизмов резистентности к инсулину при ожирении может быть ингибирование TNF- α передачи сигналов инсулина [53]. TNF-α препятствует секреции инсулина путем ингибирования активности тирозинкиназы и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 [51]. Кроме того, TNF-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами и подавляет экспрессию Glut-4 транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина [76]. В нескольких исследованиях было показано, что TNF-α уменьшает секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и ЛГ что, таким образом, влияет на стероидогенез в яичниках [5]. Резистин представляет собой полипептид, который секретируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами абдоминальной локализации. Резистин регулирует гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину [78]. Он вовлечен в метаболизм глюкозы на различных уровнях: от ингибирования транспортеров глюкозы и блокады внутриклеточной сигнализации инсулина до стимуляции синтеза глюкозы печенью [67]. Несмотря на активное изучение, роль резистина в патогенезе ожирения и инсулинрезистентности остается не достаточно ясной - в настоящее время резистин рассматривается в качестве регулятора адипогенеза, поскольку он ингибирует дифференцировку первичных преадипоцитов в адипоциты [13,79]. Экспрессия мРНК резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе, его концентрации в гипофизе очень низки при рождении, и увеличиваются в период полового созревания, тогда как экспрессия клетками гипоталамуса практически постоянна в течение жизни [47]. В гипоталамусе, клетки, синтезирующие резистин, располагаются рядом с нейронами, участвующими в регуляции пищевого поведения, что обусловлено ролью резистина в центральной регуляции голода. Несмотря на большое количество проведенных исследований, статистически значимых изменений концентрации резистина у женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции к настоящему времени выявлено не было [79]. В последние годы активно изучается влияние грелина на репродуктивную функцию женщин.

Этот гормон представляет собой пептид из 28 аминокислот, секретируемый в желудке и в значительной степени контролирующий пищевое поведение и энергетический гомеостаз. Грелин оказывает орексигенный эффект с помощью прямого воздействия на центры, регулирующие аппетит, в головном мозге после прохождения через гематоэнцефалический барьер [66]. Кроме того, рецепторы грелина экспрессируются на афферентных волокнах блуждающего нерва, таким образом, стимулирующее влияние данного гормона на потребление пищи может быть опосредовано активацией парасимпатической нервной системы [4]. Известно, что грелин стимулирует секрецию гормона роста, инсулина, пролактина и АКТГ [61]. Кроме того, грелин влияет на многие физиологические процессы, такие как сон, моторика желудка, регулирует деятельность сердечно-сосудистой системы и поведение человека, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, синтез провоспалительных цитокинов и глюкозы [20,50]. В нескольких исследованиях также была продемонстрирована роль грелина в регуляции функций женской репродуктивной системы и его влияние на синтез и секрецию половых гормонов гипоталамуса и гипофиза [65,72]. Полученные к настоящему времени данные о влиянии грелина секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза весьма противоречивы. Несмотря на то, что в большинстве исследований было показано, что грелин уменьшает секрецию ГнРГ и ЛГ, есть исследования, которые продемонстрировали стимулирующий эффект грелина на продукцию ФСГ и ЛГ [60]. Однако доминирует теория, согласно которой грелин уменьшает секрецию ЛГ косвенно, посредством ингибирования ГнРГ и подавления экспрессии гена Kiss1, ответственного за синтез кисспептина, играющего важную роль в регуляции полового созревания [60,69]. Новые данные убедительно показывают, что грелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичников млекопитающих. У человека грелин был выявлен в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела [60]. В связи с этим считается, что грелин играет роль системного и паракринного регулятора развития и созревания фолликулов [31]. В исследованиях in vitro показана способность грелина ингибировать стероидогенез в человеческой культуре клеток гранулезы независимо от присутствия хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) путем воздействия на рецепторы ГнРГ [20]. Кроме того, в экспериментах на животных также продемонстрировано ингибирующее влияние грелина на секрецию ИФР-1 и простагландина F клетками гранулезы. С физиологической точки зрения это может быть обусловлено целесообразностью подавления репродуктивной функции в условиях алиментарной недостаточности и голодания [4,71]. Установлено также антиапоптотическое и пролиферативное действие грелина на ткани яичника [30,59]. Важно отметить, что грелин и его рецепторы были обнаружены в тканях эндометрия, а также клетках морулы и на более поздних стадиях развития эмбриона [60].

Выявлено, что грелин негативно регулирует жизнеспособность и пролиферацию клеток эмбриона [40,61]. Эти данные свидетельствуют о том, что высокие уровни грелина могут ингибировать предимплантационное развитие эмбрионов через свои рецепторы. Таким образом, в условиях недостаточного потребления пищи энергетические резервы организма направляются на реализацию процессов, необходимых для выживания организма [20]. Представленные данные свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения роли грелина в осуществлении репродуктивной функции. Репродуктивная функция женщины при нарушении жирового обмена В настоящее время убедительно показано, что увеличение ИМТ и ожирение ассоциированы с развитием нарушений репродуктивного здоровья, которые включают нарушения менструального цикла, как правило, вследствие ановуляции, бесплодие, развитие гиперпластических процессов эндометрия и онкологических заболеваний [52]. Метаболические нарушения, индуцированные ожирением, приводят к формированию инсулинорезистентности, лежащей в основе таких эндокриннообусловленных патологических состояний, как СПКЯ, сопровождающимся олигоменореей и гиперандрогенией [10]. Однако не всегда ановуляция на фоне с ожирения развивается по этому патогенетическому сценарию. Как уже обсуждалось выше, адипокины оказывают множественные эффекты на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, что приводит к подавлению овуляции и, таким образом, представляет собой еще один возможный механизм, посредством которого ожирение может увеличить риск возникновения нерегулярных менструаций и ановуляции [70]. Абдоминальное ожирение связано с повышенными циркулирующими концентрациями инсулина в плазме крови [55], которые приводят к подавлению печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). ГСПГ играет существенную роль в связывании и транспорте гормонов в ткани-мишени, и его снижение обуславливает увеличение фракции свободных, биологически активных андрогенов. Кроме того, инсулин повышает ЛГ-опосредованный стероидогенез в клетках теки яичника, что, таким образом, приводит к увеличению синтеза андрогенов в яичниках [29]. Суммой этих процессов является гиперандрогения, оказывающая негативные эффекты на процессы фолликулогенеза. На уровне яичников гиперандрогения способствует активации апоптоза клеток гранулезы. С другой стороны, периферическая конверсия избытка андрогенов в эстрогены в жировой ткани обуславливает развитие гиперэстрогении, что приводит к ингибированию нормальной секреции гонадотропинов и, как следствие, нарушению регуляции овуляторной функции яичников [44]. Кроме того, сами андрогены , оказывают ингибирующее влияние на синтез ГСПГ, что дополнительно вносит свой вклад в нарушение их обмена. В многонациональном когортном исследовании, проведенном N. Santoro и B. Lasley (2004) [63] показано, что у женщин с избыточным весом статистически значимо чаще наблюдаются нерегулярные менструальные циклы, в связи с чем авторы сделали вывод, что ожирение негативно влияет на функцию желтого тела. В другом перекрестном исследовании из 266 женщин с ожирением и нормальной фертильностью у 64,3% отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% - олигоменорея и у 14,3% - гиперменорея и/или полименорея. Выявлено, что пациентки с олигоменореей имели наибольшую окружность талии, ИМТ и концентрации инсулина в крови по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом [23]. Ановуляция может быть причиной развития гиперпластических процессов эндометрия, метроррагии и дисфункциональных маточных кровотечений. Длительное воздействие низких концентраций эстрогенов в отсутствие адекватного воздействия прогестерона приводит к стимуляции эндометрия и развитию гиперплазии, а в дальнейшем - кровотечений [2,49]. Низкие концентрации эстрогенов также являются причиной асинхронной пролиферации эндометрия и наличия в нем одновременно очагов отторжения и пролиферации [75]. Кроме того, выявлено, что ожирение связано с более низкими концентрациями антимюллерова гормона (АМГ). АМГ секретируется клетками гранулезы яичника и в настоящее время используется в качестве индикатора снижения овариального резерва [17,18]. Наличие метаболического синдрома у женщины может оказывать прямое влияние на качество ооцитов. У женщин с ожирением наблюдается увеличение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, что указывает на то, что метаболическая среда организма имеет прямое воздействие на процессы фолликулогенеза [30,36]. Увеличение этого маркера воспаления и оксидативного стресса в фолликулярной жидкости статистически достоверно связано со снижением потенциала развития ооцитов [22,58]. В свою очередь, нарушения метаболизма у женщины и снижение качества ооцитов может привести к развитию аномалий эмбрионального развития. Плохое качество эмбрионов может быть обусловлено плохим качеством ооцита, однако считается, что состояние эндометрия также может влиять на качество эмбрионов [28]. В исследовании in vitro, было продемонстрировано, что предимплантационная обработка эмбрионов избыточными количествами пальмитиновой кислоты - жирной кислоты, которая определяется в матке и маточных трубах при ожирении приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора IGF-1, который отвечает за сигнализацию инсулина в тканях эмбриона.

При развитии беременности такими плодами отмечалась высокая частота задержки роста плода, а также метаболического синдрома у потомства [37]. Данные исследования с аналогичной моделью сахарного диабета II типа, показали, что эмбриональная резистентность к инсулину ассоциируется с повышенным риском самопроизвольного выкидыша, также авторами выявлено, что метформин, препарат, сенсибилизирующий к инсулину, значительно снижает этот риск [36]. Важно отметить, что рандомизированные контролируемые испытания, подтверждающие эффективность использования метформина у женщин с ожирением и невынашиванием беременности отсутствуют [22]. Избыточная масса тела также является значимым фактором риска развития некоторых онкологических заболеваний. У женщин, ожирение является фактором риска рака эндометрия, яичников, шейки матки, а также злокачественных опухолей молочной железы [9]. Недавний мета-анализ, в который было включено 25 157 женщин с раком яичников, показал, что значительное увеличение риска рака яичников сопровождается увеличением ИМТ [6]. Выявлено, что риск развития рака яичников не меняется в зависимости от других факторов, а также гистологических подтипов рака, за исключением пограничных серозных опухолей. Развитие рака шейки матки также ассоциировано с ожирением. У женщин с избыточным весом риск развития рака шейки матки в 2 раза выше (ОШ 2,1 [95% ДИ, 1.1-3.8]) по сравнению с женщинами, которые не страдают ожирением [6]. Кроме того, ожирение является основным фактором риска развития рака эндометрия; установлено, что 30-34% всех случаев рака эндометрия наблюдается у пациенток с избыточной массой тела или ожирением [77]. Заключение Таким образом, ожирение является одной из наиболее серьезных и актуальных проблем современной медицины. В последние десятилетия выявлено множество факторов, участвующих в патогенезе ожирения, которые оказывают влияние на различные этапы репродуктивного процесса и приводят к неблагоприятным репродуктивным исходам у женщин. Тем не менее, современные исследования зачастую демонстрируют противоречивые и неоднозначные результаты, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований. С уважением, Ведзижева Элина Руслановна, врач акушер-гинеколог